Здоровье и долголетие на молекулярном уровне – это чёткая работа всех генов. Она зависит от многих факторов, в том числе от правильной укладки ДНК в хромосоме.
Сохранить её, однако, непросто, потому что в процессе работы генов хромосомная ДНК постоянно разворачивается и вновь сворачивается. Следовательно, должен существовать механизм поддержания правильной структуры хромосомы. Российские и американские исследователи, специалисты Медицинской школы имени Роберта Вуда Джонсона при Университете Ратгерса, Биологическлого факультета Московского государственного университета им. М.В.Ломоносова, Института микробиологии Ваксмана, Института биологии гена РАН и Национального института детского здоровья и развития человека под руководством доктора биологических наук, профессора Василия Михайловича Студитского показали, что для правильного сворачивания ДНК необходим отрицательный заряд на поверхности определенного участка фермента РНК-полимеразы 2(Пол 2). Хромосома представляет собой определенным образом свернутую нуклеосомную нить. Молекула ДНК тянется вдоль множества «бусин», состоящих из белков (гистонов), и по пути делает 1,67 оборота вокруг каждой. Такая структура, состоящая из ДНК и гистонов, называется нуклеосома. Когда ген работает, фермент РНК-полимераза считывает с него информацию для синтеза РНК. Фермент движется вдоль нити ДНК, которая разворачивается с поверхности «бусин», чтобы его пропустить. За время жизни клетки этот процесс повторяется бессчетное количество раз, однако нуклеосомы сохраняются, следовательно, они каждый раз восстанавливается. Каким образом?
Василий Студитский и его сотрудники много лет изучают нуклеосомы.
Недавно стало ясно, что сохранение нуклеосом необходимо для предотвращения преждевременного старения, и существуют специальные механизмы, обеспечивающие работу генов без потери нуклеосом. Действительно, было обнаружено, что количество нуклеосом с возрастом всё-таки убывает, в том числе в процессе синтеза РНК. Причём скорость старения коррелирует со скоростью потери гистонов.
Учёные предположили, что в ходе эволюции должен был возникнуть механизм сохранения нуклеосом, благодаря которому они теряются с низкой скоростью. Они предположили также, что эту роль играет РНК-полимераза, которая в процессе синтеза РНК взаимодействует с гистонами и удерживает их в нуклеосоме.
Исследовав различные РНК-полимеразы, учёные обнаружили в их составе последовательность, которая образует поверхность, взаимодействующую с гистонами. Эта последовательность консервативна для всех полимераз: и для дрожжевых, и для человеческих, и даже для некоторых бактериальных, хотя у бактерий нет нуклеосом. Молекулярное моделирование и экспериментальные данные показали, что стабильность обеспечивают электростатические взаимодействия между ферментом и гистонами. Гистоны имеют положительный заряд, взаимодействующая с ними поверхность полимеразы – отрицательный. Из-за этого фермент замедляет движение около гистонов и стабилизирует комплекс «ДНК-гистон». Если полимераза движется быстро, ДНК может «соскочить» с гистоновой катушки, и нуклеосома разрушается.
Особой стабильностью отличаются комплексы, которые образует фермент PolII – основной фермент, который считывает информацию с генов, кодирующих белки. Другие полимеразы движутся быстрее, а полимеразы бактерий Thermusthermophilus и T.aquaticus почти не обеспечивают сохранности нуклеосом. Исследователи воспроизвели процесс восстановления нуклеосом invitro. Эксперименты показали, что мутации, изменяющие заряд стабилизирующей последовательности, влияют на стабильность нуклеосомной структуры. Если «отрицательность» заряда снижается, скорость движения фермента возрастает, а стабильность нуклеосом уменьшается.
Но теоретически возможны и другие мутации, увеличивающие стабильность комплекса. Поскольку она коррелирует с долголетием, логично предположить, что стабилизация нуклеосомного комплекса замедлит старение.
Учёные не изобрели лекарство от старости. Они провели фундаментальное научное исследование, в ходе которого обнаружили мишень, на которую можно повлиять.
«Можно постараться найти такие вещества, которые стабилизируют нуклеосомный комплекс в нужной конформации. Кандидаты на эту роль есть, нужно экспериментировать на культуре клеток, на мышах и т.д. Мы планируем эти работы в будущем, но практических результатов можно ожидать не скоро», – рассказал в интервью STRF.ru Василий Студитский.
Работа выполнена при поддержке Национального института аллергии и инфекционных болезней (NIAID), Национального института здоровья (NIH)и РФФИ.
Источникинформации: H.-W. Chang, O. I. Kulaeva, A. K. Shaytan, M. Kibanov, K. Kuznedelov, K. V. Severinov, M. P. Kirpichnikov, D. J. Clark, V. M. Studitsky « Analysis of the mechanism of nucleosome survival during transcription», Nucleic Acids Research, 2014, Vol. 42, No. 3 1619–1627
Источник: «Наука и технологии России»