Исследование механизмов старения и определение векторов борьбы с ним – одно из самых перспективных направлений в современной науке. Мы поговорили с химиком Михаилом Щепиновым о том, что ученым сейчас известно о старении, какие есть нерешенные задачи и как переход от простейших организмов к многоклеточным спровоцировал уменьшение продолжительности жизни.

Беседу вела: Юлия Полевая

– Есть ли какие-то технологии в борьбе со старением?

– Технологий, конечно, никаких нет. Были бы – мы бы других людей на улицах с вами видели.

– Какие есть основные подходы в объяснении старения в науке?

– Если проводить какую-то демаркационную линию, то на научном уровне мысли о старении делятся на два больших лагеря. Один лагерь считает, что старение закодировано в генах, а второй – что не закодировано, что все дело случая: здесь что-то сломалось, там что-то ухудшилось. И так эти поломки накапливаются. Дело в том, что эти поломки начинают расти экспоненциально. Есть такой термин – «стохастический», он означает, что повреждение может возникнуть случайным образом в любом месте. Конечно, есть какие-то слабые узлы, в которых вероятность чаще. И два-три повреждения не страшны, скажем, в юности, а когда эти повреждения набирают какое-то пороговое значение, они уже начинают расти экспоненциально по ускоряющейся, и, соответственно, ослабление организма тоже начинает идти экспоненциально, и человек уже скорее мертв, чем жив.

Первая демаркационная линия, которую хотелось бы провести, – есть сторонники закодированного старения, и есть сторонники незакодированного. Я сам придерживаюсь точки зрения, что оно не закодировано. Почему? Дело в том, что есть эволюция, естественный отбор, он идет по непредсказуемому пути. Если у ребенка есть какое-то небольшое отличие, получившееся генетически случайно, которого у родителей не было, ему в каких-то условиях легче, чем другим – скажем, корм себе добывать. Значит, у него больше шансов оставить потомство. Это как у клестов, которых Дарвин заметил на Галапагосских островах. Там росли деревья с разными орехами, и клесты разделились на разные виды: у одних клюв под одни орехи, у других под другие. Маленькие изменения приводят к тому, что некоторые особи лучше себя чувствуют в какой-то среде, и, поскольку они таким образом могут получить больше ресурсов, у них больше шансов оставить потомство. А этот их параметр наследуется, и, соответственно, их потомство такое же, как они. А особи, у которых либо нет такого преимущества, либо, наоборот, что-то плохое появилось, вымрут, потому что им тяжелее выживать. И таким случайным образом все и действует, ведь эволюция слепа.

Большинство эволюционных экспериментов заканчиваются тупиком и смертью, но один какой-то удается, и по нему эволюция потом идет. Никто не ожидал, что млекопитающие, крошечные зверьки, которых всерьез никто не воспринимал, которые где-то по норам прятались, вдруг расцвели, потому что у них исчезли основные враги – динозавры. А их враги исчезли случайным образом, не из эволюционных соображений.

– Почему же генетически не может быть закодирована долгая жизнь?

– Потому что, если вы посмотрите, отбор идет только по тем генам, которые могут увеличить шанс оставления потомства. А на потомство влияют вещи, которые проявляются в районе репродуктивного возраста, рано в жизни.

Можно привести в пример Арнольда Шварценеггера как обобщенный образ мужской силы. Он здоровый, кости широкие, правильная осанка и так далее. Так вот, эти гены ему нужны для того, чтобы в интервале от 15 до 55 лет оставить потомство. Но потом, когда репродуктивный возраст у него проходит, отбора генов на более позднюю часть жизни, в которой уже репродукции никакой нет, быть не может. То есть никакой ген, который вам позволит продлить жизнь, скажем, до 150 лет, работать не может. Ну и что, что вы будете жить до 150 лет? Вы же потомство оставлять не сможете. Таким образом, я хочу сказать, нет механизма, который эволюционно отбирает ген, позволяющий жить долго.

Люди, которые реально могут дожить до преклонного возраста, чаще всего очень спокойные.

Пожалуй, это единственный общий знаменатель у них, потому что есть долгожители, которые пьют, есть долгожители, которые не пьют, которые курят и не курят, едят мясо или рыбу, есть вегетарианцы. Есть долгожители, которые живут на уровне моря, а есть в горах. И многие люди на это обращают внимание и приходят к выводу, что самым важным объединяющим фактором среди долгожителей является то, что им все по барабану. Их ничем нельзя вывести из себя. Причем я говорю не просто про футбольный матч, а о гораздо более трагических вещах: войне, смерти близких родственников.

– Вы затронули теорию эволюции. Какие теории нужно еще упомянуть, чтобы рассказать о том, что такое старение?

– Это перекликается и с эволюцией, и с возникновением жизни на планете. Как возникла жизнь – никто не знает. То ли из космоса прилетели какие-то молекулы, то ли здесь был какой-то набор уникальных обстоятельств, с тех пор больше не воспроизводимый. Короче говоря, возникла. И изначально, когда она возникла, в атмосфере не было кислорода.

Сделаю небольшое отступление. Человеческий организм работает примерно так же, как двигатель внутреннего сгорания: у нас есть топливо, это топливо сжигается в кислороде, который в атмосфере, и из этого процесса выделяется энергия через специальные маленькие молекулы, в которые она превращается, которые потом используются как источники энергии в организме во всех реакциях. Причем не только в человеке, а абсолютно во всем живом существует одна и та же маленькая молекула, которая называется АТФ. Она обеспечивает энергией все процессы в организме. Эта молекула получается за счет того, что в клетках организма, а точнее, в митохондриях клеток (это такие энергетические станции) сжигается топливо, например сахара́ или жиры (липиды), при помощи кислорода, поэтому мы дышим. Из этого топлива получается энергия, которая везде используется.

Изначально, когда клетки только возникли, жизнь возникла, никакого кислорода не было. Кислород – это уже сам по себе продукт того, что цианобактерии и другие (позже растения) начали использовать энергию света для своих нужд, а выдыхать из себя кислород. Так в конце концов накопился высокий уровень кислорода в атмосфере, до такой степени высокий, что всем живым организмам, которые к тому времени существовали, стало нужно принимать его во внимание. Уже нельзя было игнорировать кислород, потому что это активный газ, он все окисляет.

До этого клетки жили, используя для энергии гораздо более простые процессы, скажем, была сера и какое-то железо. И эти клетки, вместо того чтобы окислять кислородом сахара́ и липиды и получать энергию, окисляли железо серой. Или, например, уран с серой. И получали энергию из этого процесса, который крайне неэффективный, так как энергии получается гораздо меньше. Поэтому они жили очень медленно, но зато долго. И у них не было самых активных форм кислорода, то есть свободных радикалов. Немного были, но не в такой форме, как когда мы дышим воздухом. Поэтому считается, что они жили гораздо дольше.

Потом наступил момент, когда в атмосфере появилось гораздо больше кислорода. И им стало нужно как-то на это реагировать. Часть из них ушла глубоко под воду, где кислорода с тех пор как не было, так и нет. А другая часть решила кислород использовать себе на пользу, потому что кислород давал им возможность гораздо эффективнее производить процесс окисления. Точно так же кислород давал им возможность гораздо эффективнее получать энергию из доступных источников питания.

Одним из интересных и доступных источников питания стали подобные им другие организмы. До этого они не могли друг друга есть, так как для этого был нужен сильный окислитель, чтобы всю энергию, которая в другом, эффективно превратить в энергию для себя. А окислителя не было, кислорода не было, поэтому нечем было окислить те источники потенциальной энергии, которые были в другой клетке. Поэтому они только какие-то минералы на дне потихонечку растворяли. А с кислородом появилась возможность себе подобного сожрать. И из этого произошла очень интересная вещь: организмы вдруг стали мультиклеточными, а до этого они были одноклеточные.

Теперь им стало важно, кто больше, и они стали безудержно расти. Так эволюционно появилась интереснейшая штука – мультиклеточность. Они стали разрастаться в какие-то конгломераты, активно ко всему приспосабливались и совершенно не заметили одного интересного момента: у всего этого прогресса была оборотная сторона медали, а именно – при появлении кислорода на таких уровнях они стали смертными. Этот кислород давал им преимущества, но неминуемо какой-то небольшой процент этого кислорода не попадал туда, куда нужно, потому что ферментативные реакции точны не на 100%, а, скажем, на 99,9%. А куда остающаяся 0,1% выскочит и что она будет делать – никому не ясно. Как раз эти побочные продукты кислородного метаболизма и стали все портить и везде накапливаться. Это суть старения.

Возвращаясь к эволюции. У эволюции есть только одна цель, если ее можно так одушевить и выразиться, – оставить потомство.

И единственное, что можно реально отследить, – это то, передались ли следующему поколению гены из предыдущего. Поэтому настолько мощный был толчок с кислородом – организмам вдруг стало доступно такое необъятное количество новой энергии, что они смогли оставлять больше потомства. Соответственно, они, ни на что не оглядываясь, утилизовали кислород и с тех пор мучаются, что же делать с этими продуктами побочного кислородного метаболизма, которые в форме свободных радикалов везде все портят, и ничего тут сделать нельзя.

– Какие все-таки были попытки побороть это и понять механизмы старения?

– Естественно, были разные попытки, сначала примитивные, как можно все это дело поправить и удлинить жизнь. Во-первых, есть такое понятие – предел Хейфлика. Этот ученый обнаружил, что клетки могут поделиться только определенное число раз и после этого больше не делятся. И сейчас какая бы теория старения ни возникала, она должна этот факт тоже объяснять. Второй важный случай был, когда провели эксперимент с диетой мышей. Считается, что мышь ест от 3 до 6 граммов сухого корма в день. И заметили, что если из количества еды, которое бы она сама съела бесконтрольно, убрать 40% и кормить ее всю жизнь таким уменьшенным количеством, то можно продлить жизнь процентов на 15–20. Это называется calorie restriction.

Тут есть много интересных моментов за и против. Например, противники этой теории говорят, что этот эксперимент неправильный, потому что мыши в клетках очень сильно обжираются по сравнению с тем, как они жили бы в дикой природе. И если ее все время так кормить, то это не норма для нее. Поэтому есть люди, которые говорят, что если снизить на 40% количество питания, то мышь не недоедать будет, а, наоборот, будет в норме по сравнению с тем, что она ест в клетке. Поэтому эксперимент – это некорректная постановка вопроса. И «сниженное» количество – это ее количество пищи, если бы она жила в естественных условиях.

Тут же находятся другие критики, которые спрашивают: а как по-нормальному? Ведь мыши никогда в условиях дикой природы от старости не умирают. Они всегда гибнут так или иначе. Откуда мы знаем, что было бы нормой? Дело осложняется результатом недавно закончившихся экспериментов с приматами. Это ограничение калорийности питания как способа продления жизни всех очень занимало, и поэтому в конце концов решились на проведение дорогого и долгого эксперимента на обезьянах.

NIH (National Institute of Health), одна из основных организаций в Америке, которая финансирует и сама ведет исследования в области life science, нашла финансирование для эксперимента. По-моему, в нем участвовал гиббон. Результаты такие: жизнь обезьяны не продляется с помощью ограничения калорий, а других продляется (это работает на разных мухах, например). Были какие-то положительные результаты – скажем, проявлялось меньше видов онкологий, которые часто в старости наблюдается, шерсть была лучше, но продолжительность жизни не увеличилась.

Этот эффект продления жизни при ограничении калорийности биологически обоснован следующим образом: есть животные, которые живут один-два сезона, у них есть механизм, который срабатывает при неурожайности, и животные впадают почти в спячку. А у животных, которые живут длиннее одного сезона, такого механизма нет.

Есть еще много разновидностей теории calorie restriction, но можно сказать, что эксперименты с обезьянами поставили точку в вопросе диеты, то есть на приматах ограничение калорий не работает. А приматы – это обезьяны и мы с вами.

Современный подход, который начался в прошлом веке и продолжается сейчас, – это попытка посмотреть на клеточные механизмы и из этих механизмов понять, какие части клетки, какие агрегаты и узлы в клетке наиболее важны для процесса старения и наиболее быстро приходят в негодность.

Сходятся во мнении, что митохондрии – те фабрики, которые делают энергию из питания и из кислорода, – очень важны, потому что они очень быстро изнашиваются, они работают как моторы в клетке. Ученые сейчас пытаются понять механизмы на молекулярном уровне. И здесь, естественно, поле деятельности начинает расширяться.

Важно рассказать о теломеразе, которую первоначально придумал наш соотечественник Оловников.

У нас вся информация содержится в ДНК. ДНК – это две цепочки, в которых гены, в которых вся информация. Эти ДНК должны копироваться: когда клетка делится, точно такие же должны перейти в дочернюю клетку. Но это делается ферментами. Есть четыре буквы: A, T, G, C. И буква A всегда прилипает к букве T, а буква G – всегда к букве C. Поэтому, когда вы копируете какую-то цепочку, одну из двух, у вас фермент узнает, что он на букву A наткнулся, и тут же строит параллельную цепочку, комплементарную этой, и туда ставит букву T. Если он букву C узнает, он букву G вставляет. И так, как застежка-молния, доходит до конца. Результатом этого является то, что он ехал по одной цепочке из этих двух, а построил вторую, комплементарную ей нитку, потому что в клетках должны быть дубли. Если только речь не идет о половых клетках, сперматозоидах и яйцеклетках, в которых одинарная копия, – во всех остальных случаях она двойная.

Получается интересная штука. Фермент очень большой, он выполняет сложную работу. Проблема в том, что из-за того, что есть небольшое физическое расстояние между тем местом, которое узнает кончик ДНК, и тем местом этого фермента, который начинает делать копию, и этот кусочек каждый раз теряется.

То есть каждый раз при делении клетки получающаяся ДНК будет на маленький кусочек короче.

И Оловников предсказал существование фермента, который он назвал теломераза, который эти кончики без всякого принципа комплементарности достраивает. Без него жизнь давно бы закончилась.

Этот фермент теломераза все время добавляет кончики, но потом, когда более-менее достигает формы, он выключается. И это очень важный механизм, потому что иначе, если бы он не выключался, 100% людей в юном возрасте умирали бы от рака.

Обратите внимание, раковая клетка – это нормальная клетка, которая должна претерпеть несколько изменений. Всегда у некоторых клеток одни гены работают, а у других клеток – иные. И тут важен баланс. Так вот, во всех клетках теломераза выключена. Но раковые клетки претерпевают несколько изменений, и все эти изменения в одну сторону – чтобы они могли бесконтрольно и быстро размножаться. И одно из интересных изменений, которое раковые клетки обязательно должны в себе достичь, иначе они не будут раковыми (они могут быть прораковыми), – это процесс включения у них теломеразы. Тогда они могут делиться сколько их душе угодно. А сокращение хромосом не будет происходить. И, соответственно, это дело не остановится.

– Какое это имеет отношение к старению?

– Тут нужно вспомнить предел Хейфлика, одно из первых наблюдений, когда люди сидели у микроскопов и просто вели наблюдения: клетка поделилась 30 раз или 100 раз и больше не делится. Почему? Может быть, у нее рубцы на мембране или еще что-то. На самом деле, если посмотреть вглубь на механизм, теломеры – это на более глубоком механистическом уровне просто объяснение предела Хейфлика: клетки делятся, а теломераза-то у них не работает. И когда кончики хромосом сократились до такого уровня, что уже исчезло место узнавания для фермента, чтобы счесть и начать их копировать, тут все и прекращается.

Это очень интересным образом перекликается со старением. Потому у нас есть несколько органов, в которых клетки не делятся. Технический термин здесь «постмитотические клетки» (митоз – это деление, постмитотические – которые перестали делиться).

Представьте себе мозг, у него есть нейроны. Никто не знает, как работает мозг, но известно точно, что информация содержится в контактах нейронов. Нейроны – это клетки мозга. И у каждого нейрона десятки тысяч ответвлений. Например, вы выучили новое иностранное слово – у вас между двумя нейронами в области, которая, скорее всего, отвечает за язык, образовался контакт, потом еще и еще. Поддержание этих контактов и есть, собственно говоря, хранение информации. Поэтому по определению нейроны не могут делиться. Потому что если бы нейроны делились, то все хитроумные способы их контактов, которые и есть вся наша информация, исчезли бы. Поэтому нейроны не делятся, они постмитотические. Когда говорят про рак мозга – это не рак нейронов, а что-то начинается в кровеносном сосуде, и он начинает прорастать. Неделимые клетки есть еще и в других частях человеческого тела. Например, клетки сердца не делятся, все, что связано с глазами, не делится, в основных кровеносных сосудах, в артериях еще есть такие места. То есть там никакого ремонта путем обновления клеток не может быть в принципе.

И одна из важнейших задач в области старения – это разобраться, что делать с теломерами. Если вы смотрите на рак, а не на старение, то понятно: лучше иметь какое-то вещество, грубо говоря, таблетку, которая заставляет теломеразы выключаться, теломеры не растут, и рак не может дальше идти. Но это находится в противоречии с желанием жить вечно. Потому что если вы это сделаете, то что же делать несчастным клеткам, которые хотели бы просто обновиться, потому что орган изнашивается?

В слизистой стенок желудка клетки обновляются раз в две недели. Настолько быстро повреждения с ними случаются из-за того, что там едкая, активная среда. Поэтому там и самая высокая вероятность рака: чем быстрее оно обновляется, тем легче раковым клеткам переключить механизмы. И с точки зрения старения это проблема нерешенная.

– Как вы вообще можете определить, что такое процесс старения?

– Это процесс неконтролируемого, постепенного, под влиянием внешних и внутренних факторов износа организма. Но, когда люди говорят «старение», что имеется в виду? Ведь такого не было ни разу за всю историю, что кто-то умирал от старости. Как вы себе представляете? Всегда причина смерти в том, что какой-то один компонент пришел в негодность и больше не совместим с жизнью. А отсюда напрашивается интересный вывод. Это значит, что, наверное, немножко неправильно пытаться старение победить, потому что от этого люди не умирают.

Люди умирают в основном от трех причин: неврологических заболеваний, раковых и сердечно-сосудистых.

Тогда можно просто продолжать, как фармацевтические компании и делают, работать над этими тремя основными темами, и люди будут жить дольше.

Раньше люди умирали от инфекций. Когда ввели краники с водой и кусок мыла, мгновенно подскочила продолжительность жизни лет на 15. И что получилось? Вдруг увидели: оказывается, бывают сердечно-сосудистые заболевания, а раньше никто о них не знал, потому что не доживали. Или увидели: бывает Альцгеймер с Паркинсоном. Альцгеймера открыли только в начале ХХ века, был какой-то генетический случай у женщины, у которой раньше все началось, а до этого не доживали.

Если мы эти вещи как-то возьмем под контроль и немного улучшим по ним ситуацию, то можно сделать такое предсказание: во-первых, продлится продолжительность жизни – скажем, люди будут жить в среднем до 120; но, во-вторых, одновременно с этим появятся совершенно новые причины смерти – и это отдельная проблема в области исследований старения.

Источник: ПостНаука