Каждый год в мире регистрируется около 20 миллионов новых случаев онкологических заболеваний, и несмотря на очевидный прогресс в борьбе с онкологией, рак все же уносит почти 10 миллионов жизней в год [1]. Как мы можем разработать более эффективные противоопухолевые препараты? И почему ученые начинают создавать лекарственные соединения на основе металлов? Об этом ПостНаука поговорила с доктором химических наук, доцентом Кафедры физической органической химии СПбГУ Михаилом Кинжаловым.
Лекарственная терапия рака
В современной медицине выделяют три основных метода лечения онкологических заболеваний: хирургическое вмешательство, лучевую терапию и лекарственное лечение. Хирургия и лучевая терапия имеют много преимуществ, однако у них есть и серьезный недостаток: они действуют локально. Если опухоль к началу лечения уже дала метастазы в другие органы, удаление первичного очага не поможет предотвратить рецидивы. Следовательно, чтобы справиться с онкологией, необходимо уничтожить как видимые, так и не обнаруженные анализами опухолевые клетки. С этой задачей лучше всего справляется лекарственное лечение, которое атакует новообразования по всему организму и может, если не уничтожить опухоль полностью, то, по крайней мере, перевести рак из острого в контролируемое хроническое заболевание.
Но и у лекарственного лечения есть свои недостатки, главный из которых — серьезные побочные эффекты. Это связано с тем, что большинство препаратов, используемых в химиотерапии, обладают низкой селективностью и воздействуют на все клетки без разбора, уничтожая в итоге и опухолевые, и здоровые клетки, необходимые для нормальной работы организма. Чтобы избежать этой проблемы, в лекарственной терапии необходимо использовать такие соединения, которые воздействовали бы только на очаг заболевания, не нарушая при этом работу остальных клеток. Например, за счет связывания с белками, обеспечивающими специфические метаболические пути, характерные только для опухолевых клеток. Обычно молекулы с высокой специфичностью, потенциально перспективные для лечения рака, представляют собой либо белки, либо низкомолекулярные соединения природного происхождения — например, вторичные метаболиты растений и других организмов. Однако такие высокоспецифичные соединения, как правило, очень сложно синтезировать в лаборатории, а выделить их из природного сырья в нужных для терапии количествах и вовсе невозможно.
Следовательно, перед медицинской химией встает задача синтезировать искусственные соединения со свойствами, аналогичными природным противоопухолевым веществам. Чаще всего такие соединения являются органическими, однако в последнее время разрабатываются альтернативные варианты, основанные на соединениях переходных металлов.
Металлы в лекарственных соединениях
Целый ряд интересных свойств привлекает внимание медицинских химиков к переходным металлам — в частности, к палладию, платине и рутению — как перспективной основе для лекарственных соединений. Во-первых, комплексы переходных металлов образуют больше геометрических конфигураций, чем соединения углерода. Это открывает нам больше возможностей для разработки лекарственных препаратов: чем точнее структура действующего вещества подогнана под структуру и особенности биомолекулы-мишени, тем выше его специфичность, выше эффективность лечения и тем меньше побочных эффектов. Например, на основе углерода можно создавать только линейные, тригональные и тетраэдрические структуры, в то время как соединения переходных металлов позволяют формировать и другие типы, такие как октаэдрические комплексы, где заместителей вокруг центрального атома насчитывается шесть. Комплексы с шестью заместителями, имеющие большее по сравнению с углеродными соединениями число стереоизомеров, могут быть более точно подогнаны под мишени и в конечном счете взаимодействуют с белками и нуклеиновыми кислотами иначе, чем чисто органические соединения.
Во-вторых, координационные связи между металлом и лигандом в комплексах обычно слабее, чем ковалентные связи между атомами в органических соединениях. Благодаря этому создание нужных биоактивных молекул, а при необходимости и изменение их состава и структуры, становится намного проще, чем в случае с органическими соединениями. Кроме того, варьируя кинетические и электронные свойства металлического центра и лигандов в таких комплексах, мы можем управлять кинетикой лигандного обмена. Так, связи между металлическим центром и лигандом в разных случаях могут образовываться и разрываться с разной скоростью — от наносекунд до десятков лет. Подбирая правильные комплексы металлосодержащих соединений, мы можем создавать, например, препараты с пролонгированным действием.
Среди огромного разнообразия биоактивных комплексов можно выделить два класса металлосодержащих агентов: функциональные и структурные агенты [2]. Различия между ними сводятся к особенностям их взаимодействия с мишенью. Функциональные агенты действуют за счет ковалентного связывания металла с биологической мишенью. Зачастую такие соединения являются пролекарствами, активная форма которых образуется уже в биологических условиях. Структурные агенты, напротив, взаимодействуют с мишенью исключительно за счет нековалентных взаимодействий.
Но все же металлосодержащие препараты не идеальны: некоторые комплексы переходных металлов обладают низкой гидролитической стабильностью и иногда могут вести себя непредсказуемо в физиологических условиях. Впрочем, клинические испытания уже подтвердили безопасность ряда металлосодержащих препаратов, поэтому осторожность клиницистов в отношении таких лекарственных средств постепенно отступает.
Металлы: не только лекарства
Металлы занимают большую часть периодической таблицы Менделеева: на них приходится около 80% всех известных элементов. Разнообразие металлов позволяет использовать их в самых разных областях человеческой деятельности — в том числе и в медицине. С каждым годом арсенал используемых металлосодержащих молекул расширяется: это не только лекарственные препараты, но и диагностические средства, агенты для биовизуализации и фотодинамической терапии.
Например, изотопы рубидия, технеция, индия и таллия широко используются в диагностике с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ). Препараты рутения и галлия используются в качестве противоопухолевых препаратов, а самарий, стронций, радий и иттрий — при лучевой терапии злокачественных новообразований [3]. Соединения серебра и висмута обладают противомикробными свойствами, соединения золота применяют в качестве антиревматоиодных средств, а препараты лития известны как психоактивные вещества. Палладий используется в стоматологии для производства современных зубных протезов. Этот список можно продолжать еще очень долго: металлы применяются едва ли не во всех сферах медицины. Можно с уверенностью сказать, что будущее медицинской химии прочно связано с металлосодержащими препаратами.
Металлы в терапии рака: реальность и перспективы
Сегодня в клинической практике уже применяются некоторые соединения переходных металлов — например, препараты платины, такие как цисплатин, карбоплатин и оксаликоплатин, которые действуют за счет блокировки репликации ДНК в опухолевых клетках. Кроме того, на завершающих этапах клинических испытаний находится ряд соединений рутения. Недавно в Европе для клинического применения было одобрено первое соединение палладия — паделипорфин (Tookad), применяемое в фотодинамической терапии рака простаты [4].
Химические свойства палладия во многом схожи со свойствами платины: оба металла образуют структурно похожие соединения. Однако соединения палладия менее токсичны, чем соединения платины, поэтому многие исследователи пытались создать «палладиевый аналог цисплатина» в надежде, что он будет столь же эффективен в противоопухолевой терапии, но вызовет меньше побочных эффектов. Однако природу не обманешь: противоопухолевая активность цисплатина и его высокая общая токсичность связаны с одной и той же химической особенностью платины. Реакции лигандного обмена с участием препаратов платины протекают крайне медленно — настолько, что при связывании платины с азотистыми основаниями ДНК клетка успевает запустить процесс программируемой гибели и умереть. Палладий в аналогичных соединениях, напротив, быстрее вступает в реакции лигандного обмена и распадается в организме, поэтому такой путь применения палладия в лекарственной терапии рака оказался бесперспективным.
Более перспективным оказался другой подход, основанный на использовании стабильных соединений палладия, которые остаются в неизменном виде на протяжении всего периода их действия и работают за счет нековалентного связывания с биомолекулами [5]. В настоящее время ведутся активные разработки подобных соединений: выявляются потенциальные кандидаты в лекарственные препараты, детально исследуются механизмы действия и пути метаболизма, проводится оценка показателей активности, токсичности и легкости синтеза, необходимая для масштабирования производства.
Когда же исследования дадут результаты? К сожалению, до выхода таких препаратов на рынок еще далеко. Доклинические и клинические испытания сами по себе длятся около десяти лет, но перед их началом еще должен возникнуть реальный интерес со стороны фармацевтических компаний, готовых финансировать работу исследователей. Конечно, для человечества десять-двадцать лет — это совсем небольшой срок. Но для пациентов, которые прямо сейчас страдают от неизлечимых современными средствами форм онкологических заболеваний, такое ожидание критично. Тем не менее, есть надежда, что грамотное и своевременное финансирование позволит ускорить появление в клинической практике новейших металлосодержащих препаратов.
Список источников
1. Bray, F., Laversanne, M., Sung, H., Ferlay, J., Siegel, R.L., Soerjomataram, I., & Jemal, A. (2024). Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA a Cancer Journal for Clinicians, 74(3), 229–263.
2. Gianferrara, T., Bratsos, I., & Alessio, E. (2009). A categorization of metal anticancer compounds based on their mode of action. Dalton Transactions, 37, 7588.
3. Mjos, K.D., & Orvig, C. (2014). Metallodrugs in Medicinal Inorganic chemistry. Chemical Reviews, 114(8), 4540–4563.
4. TOOKAD. European Medicines Agency (EMA). 12.07.2022
5. Katkova, S. A., Bunev, A. S., Gasanov, R. E., Khochenkov, D. A., Kulsha, A. V., Ivashkevich, O. A., Serebryanskaya, T. V., & Kinzhalov, M. A. (2024). Metal‐(Acyclic Diaminocarbene) Complexes Demonstrate Nanomolar Antiproliferative Activity against Triple‐Negative Breast Cancer. Chemistry: A European Journal, 30(28).
ИСТОЧНИК: Постнаука https://postnauka.org/longreads/157487