06.12.2018

Одним из двух лауреатов премии имени Георгия Гамова в 2018 году, наряду с физиком Андреем Линде из Стэнфордского университета, стал биолог Евгений Кунин, руководитель группы эволюционной геномики Национальной библиотеки медицины Национальных институтов здоровья США, выпускник биофака МГУ имени Ломоносова и один из самых влиятельных мировых ученых в сфере биомедицины.

N + 1 поговорил с Евгением Куниным, автором книги «Логика случая», о вероятности возникновения жизни, росте роли теории в биологии и проникновении идей эволюции в другие, небиологические науки.

Беседовала Александра Борисова
В подготовке текста участвовал Александр Ершов

 

Евгений Кунин в 1978 году закончил кафедру вирусологии биофака МГУ, работал в Институте полиомиелита и Институте микробиологии в Москве, с 1991 года – сотрудник Национального центра биотехнологической информации в США. Он и его коллеги занимаются исследованием происхождения и эволюции жизни: эмпирической и эволюционной геномикой, изучением «филогенетического леса» – поиском общих тенденций в эволюции отдельных генов, классификацией и анализом эволюции белков, происхождением и эволюцией вирусов. Кунин – лидер по цитируемости среди ученых – выходцев из бывшего СССР, его индекс Хирша превышает 190. В 2016 году избран членом Национальной академии наук США.

–  Семь лет прошло с момента выхода вашей книги «Логика случая». С тех пор как-то изменилась ваша оценка вероятности появления жизни?

Евгений Кунин: Она, в принципе, не изменилась сколько-нибудь существенно. Если вы помните, там давались оценки, типа десять в минус тысячной степени. Я в курсе обнаружения экзопланет и воды в разных частях вселенной. Все это страшно интересно. Но все это снимает с этой цифры, ну, два, ну, три, ну четыре порядка, даже чтоб быть совершенно честным – пусть десять порядков. Это же принципиально не меняет ничего.

 

Из книги «Логика случая»

Общие предположения: в Н-области содержится 10²² звезд, у каждой десятой есть пригодная для жизни планета; то есть имеется 10²¹ таких планет (несомненно, это сильное преувеличение; в действительности большинство звезд не имеет планет вовсе, не говоря о пригодных для жизни). Каждая планета размером с Землю, у каждой имеется пригодный для обитания слой толщиною 10 км (10⁶ см); отсюда объем этого слоя 4/3π[R³-(R–l)³] ≈ 5 × 10²⁴ см³, где R – радиус планеты, l – толщина обитаемого слоя. Синтез РНК происходит в 1% объема обитаемого слоя – то есть в объеме 5 × 10²² см³ (опять сильное преувеличение – в действительности «фабрик РНК» будет очень мало). Положим концентрацию нуклеотидов в объеме V и скорость синтеза молекул РНК размера n (свободный параметр, зависящий от специфики модели революционной стадии, далее n-мер) за 1 молекулу/см³/сек (и снова сильное преувеличение для любой молекулы сколько-нибудь значительного размера; более того, не учтена обратная зависимость от n, которая должна быть достаточно сильной). Время после Большого взрыва в данной Н-области (как верхний предел) для всех планет 10¹⁰ лет ≈ 3 × 10¹⁷ секунд. Тогда количество уникальных n-меров, опробованных за время после Большого взрыва, будет:

S ≈ 5 × 10²² × 10²¹ × 3 × 10¹⁷ ≈ 1,5 × 10⁶¹

Предположим, что для начала биологической эволюции требуется уникальный n-мер. Количество возможных последовательностей, состоящих из n нуклеотидов, N = 4ⁿ ≈ 10^0,6n.

Можно ожидать, что уникальный n-мер возникнет в Н-области Е раз: Е = S/N = 1,5 × 10⁶¹/10^0,6n

и

n = log(Е × 1,5 × 10⁶¹)/0,6

Подставив Е = 1, получаем n ≈ 102 (нуклеотида). Заметим, что, так как величина n прямо пропорциональна логарифму S, оценка будет мало зависеть от начальных предположений о величине переменных; например, изменение S на порядок величины приведет к увеличению или уменышению n менее чем на 2 нуклеотида.

Можно представить себе рибозим-репликазу, состоящую из приблизительно ста нуклеотидов: таким образом, в принципе спонтанное появление таковой в конечной вселенной, состояшей из единственной Н-области, нельзя исключать в нашей «игрушечной» модели (и снова, скорость синтеза РНК, принятая здесь, намеренно сильна переоценена).

Для появления примитивной системы сопряженной репликации-трансляции, что в данном контексте рассматривастся как революционная стадия, требования гораздо жестче. Как минимум, необходимо спонтанное появление следующего:

• Две рРНК, с общим размером не менее 1000 нуклеотидов.
• Примерно 10 примитивных адаптеров по 30 нуклеотидов каждый, в целом около 300 нуклеотидов.
• По менышей мере одна РНК, кодирующая репликазу, размером примерно 500 нуклеотидов (оценка снизу). В принятой модели, n = 1800, и в результате Е < 10^-1018.

Другими словами, даже в нашей игрушечной модели, которая предполагает сильно преувеличенную скорость синтеза РНК, вероятность случайного зарождения системы трансляция – репликация в единственной Н-области будет Р < 10^-1018. Очевидно, эта версия революционной стадии может рассматриваться только в контексте вселенной с бесконечным (или, по меньшей мере, очень большим) количеством Н-областей.

Модель, рассмотренная здесь, ни в коем случае не предполагалась реалистичной. Она только иллюстрирует разницу в требованиях, накладываемых на вероятность возникновения разных версий революционных систем, и следовательно, связь этой версии с разными космологическими моделями вселенной.

 

– А как менялось ваше представление об эволюции вообще?

С одной стороны, оно изменилось весьма существенно, а с другой стороны, нет. В книге нет ничего такого, что я сейчас счел бы совершенно неправильным, однако если вдруг мне придется написать новый вариант такой книги, многое изменится. Чтобы не быть голословным, в том издании, которое существует, как-то совершенно не отражена роль эпигенетики. А это важное дело.

С другой стороны, мы постепенно продвигаемся в каком-то общефизическом, теоретическом понимании того, что такое сложность генома и как она возникает и эволюционирует. Так что об этом тоже хорошо бы поговорить подробнее. Но главная тема – вклад случая, – мне кажется, существенно не изменилась.

 

Из книги «Логика случая»

Согласно синтетической теории эволюции, эволюция жизни – это процесс активной адаптации популяций к изменяющимся условиям среды. Теперь стало очевидным, что, хотя подобная адаптация и является, несомненно, существеннейшим компонентом эволюционного процесса, в количественном отношении она не доминирует. И хотя я полностью сознаю, что любая попытка предложить широкое обобщающее определение приводит к чрезмерному упрощению, вместе с тем предлагаю следующее.

Эволюция жизни – это преимущественно стохастический процесс, основанный на исторической случайности, ограниченный прежде всего разнообразными условиями поддержания основ биологической организации и модулируемый механизмом адаптации.

 

 

–  Кроме эпигенетики, какие еще свежие открытия в этой сфере кажутся самыми значимыми?

– Помимо эпигенетики, принципиально важной вещью является метагеномика. Метагеномика – это не менее важно, в том числе, и для человеческого здоровья, кстати. Это секвенирование ДНК или РНК непосредственно из некоторой среды. Под «средой» может пониматься не только окружающая среда, но, в том числе, скажем, и человеческий кишечник или ротовая полость.

– Речь о микробиоме?

– О микробиоме, да. Метагеномика это секвенирование, собственно, всей ДНК из этой среды. То есть не выращивание в чашках Петри или в колбах микроорганизмов, как это делалось раньше и много делается теперь, а просто секвенирование. Вы берете среду, выделяете всю ДНК, которая там есть, и секвенируете.

Современные методы позволяют это сделать еще не так хорошо, как мы хотим, но уже весьма и весьма прилично. А это раскрывает огромные перспективы, потому что из всех микробов, которые есть вокруг нас, не больше чем 1/10 процента способна расти в культуре – в чашке Петри. А с вирусами дело обстоит еще хуже – для еще меньшего числа мы знаем систему, чтобы их выращивать в лаборатории.

Поэтому это очень важно, это очень сильно меняет наши представления о разнообразии, во-первых, микробов, которые живут на Земле, и открывает уже перспективы полной характеристики этого разнообразия. Это могло бы показаться совершенной глупостью, маниловщиной десять лет назад, но теперь не так. На самом деле, можем дожить – особенно вы – до полной характеристики всех живых организмов, которые имеют место на нашей планете.

И, соответственно, это очень меняет представление об их эволюции и показывает, что всякие запреты, которые существуют, всякие корреляции между разными частями организмов, которые могут существовать вместе или не могут, далеко не абсолютны. И огромное количество всяких удивительных вещей обнаруживается благодаря прогрессу метагеномики.

– Кроме нашего микробиома, какая еще среда вокруг человека, какие ее части представляют интерес для секвенирования?

Любая среда. Морская вода, почва, сточные воды, горячие источники, Антарктида – любая! И все это делают, все это реально уже делают. Так можно изучать эволюцию среды в целом. А можно изучать эволюцию жизни в этой среде, можно изучать эволюцию некоторых классов организмов, допустим, архей. И то, и другое плодотворно.

– Эпигенетика, метагеномика. Что-то еще нового и важного?

Я бы остановился на этом. Для меня это два крайне важных, фундаментальных направления, получивших неожиданно большое развитие за последние семь лет. Способные сильно повлиять на будущую науку и жизнь (на самом деле они уже влияют).

– Вы участвуете в довольно необычной для биолога вашего профиля коллаборации с физиками (Евгений Кунин работает с Михаилом Кацнельсоном – профессором Университета Редбауда в Голландии и давним коллегой Андрея Гейма. – Прим. редакции). Чем вас привлекает эта работа?

– Тем, что это люди, обладающие математическим инструментарием и другим способом мышления. Способом, продемонстрировавший фантастические успехи в расшифровке фундаментальных аспектов устройства Вселенной. Физика чрезвычайно эффективна в ответах на глобальные вопросы, которые сегодня интересуют представителей и моей сферы.

Многие любят говорить о противоречиях и неокончательности, например, Стандартной модели физики элементарных части, но при этом зачастую не понимают, какой это фантастически громадный успех, огромное достижение. Современная физика – это очень серьезно развитая наука, более зрелая, чем биология. Поэтому такое сотрудничество страшно интересно.

– Как вы думаете, за такими сотрудничествами – будущее? Или вы – позволю себе так выразиться – общепризнанный гений и только вам дозволены такие чудачества?

Все так делать не будут, потому что теорией никогда не занимаются все. Тех, кто обращается к теории, мало, их доля и в физике невелика, а в биологии еще меньше, намного меньше.

Что же касается теоретической части биологии – это моя точка зрения и ничья другая, естественно, – то, во-первых, теория становится все более важной, а во-вторых, применение физических подходов становится в ней мейнстримом. Спустя какое-то время, не такого уж и долгое, это будет очевидно.

– То есть теоретиков мало, но теоретики разных областей будут ближе друг к другу?

В известном смысле да. И по крайней мере в биологии их становится больше. Роль теории в физике огромна, а в биологии до сих пор была ничтожна. Этот разрыв уменьшается и будет уменьшаться дальше. Будет ли он сведен до нуля – не знаю. Думаю, что нет. На то есть тоже свои причины.

– Какие причины?

– Биология в больше степени, чем физика, – историческая наука. Некоторые конкретные обстоятельства истории тут играют бóльшую роль, чем в физике. Для самих феноменов жизни история, эволюция чрезвычайно важны. Понимаете, о чем я говорю? Цитируя Должанского, «ничто в биологии не имеет смысла, кроме как в свете эволюции». И под этим большинство биологов подписывается.

Большинство физиков под аналогичным утверждением, по крайней мере на сегодня, не подпишутся. Если вы скажете, что ничто в физике не имеет смысла, кроме как в свете космологии (космология – это раздел астрономии, изучающий свойства и эволюцию Вселенной в целом. – Прим. редакции), найдутся люди, которые с этим согласятся, но их маловато.

Может быть, число этих людей увеличится. Сегодня еще один лауреат Гамовской премии, Андрей Линде, в своем докладе показал, что космология уже стала совершенно уважаемой частью физики. А это было не так еще совсем недавно, так что и в физике роль исторических обстоятельств возрастает. Но все равно не в такой степени, как в биологии.

– А ведь, действительно, физика – это как будто изучение мира в статическом состоянии.

Это изучение мира не в статическом, а в равновесном состоянии, в утробе замершего времени. Космология, которая изучает динамику развития Вселенной, это ведь очень молодая область, особенно по меркам физики. Физика несколько столетий, если не тысячелетий, изучала равновесный мир, тогда как биология знала о том, что мир меняется, практически с момента ее возникновения как науки.

Традиционно, да и сейчас для ряда областей физики это так, мир не меняется. С развитием космологии возникает представление о неравновесности мира, о его эволюции. Но станет ли эволюция Вселенной столь же важной для физики, как и эволюция живого для биологии, это открытый вопрос.

– А насколько вообще вы видите (и предвидите) интеграцию наук, взаимопроникновение методов?

Если мы говорим о ‘sciences’, по-русски это называется «естественные науки», то, конечно, интеграция есть. В самом знании есть и разграничения между химией и физикой, химией и биологией. А во многом – между физикой и биологией. Но они уже теряют свою значимость. Да что там говорить, сейчас большинство уважающих себя физических журналов печатает статьи по биологии – разумеется, с применением физических методов или физических понятий. Но посвященные биологическим вопросам.

Это если речь о естественных науках. Но никакого взаимопроникновения с какими-то социальными, гуманитарными исследованиями я не вижу… Ну, за исключением формальной лингвистики.

– А как же физические модели в социологии?

– В социологии – конечно. Экономика – это вообще математическая наука в огромной степени. Конечно, есть математические и физические модели в социологии.

Больше того, есть такая чрезвычайно любопытная дисциплина, которая иногда называется клиодинамика – математическое моделирование истории. Наш соотечественник Петя Турчин придумал этот термин и занимается упрощенными, но совершенно реальными математическими моделями истории. И, по-моему, это ведет к интересным выводам.

Но все равно мне кажется, что это все же идет по линии привнесения количественной методологии и количественного мышления в эти прежде не количественные области.

– Но есть же физические методы в истории, археологии и искусствоведении?

– В этом смысле, конечно, проникновение есть. Изотопное датирование, рентгенофлуоресцентный анализ картин – дело абсолютно великое. И, конечно, современная ‘computer science’ позволяет установить, Шолохов или не Шолохов написал «Тихий Дон». Ну, или, во всяком случае, один ли и тот же человек написал «Тихий Дон» и «Поднятую целину».

– А как насчет вашей собственной сферы интересов – эволюционной биологии? Это ведь редкий пример, когда биологическая концепция пришла и успешно используется в целом ряде глубоко не биологических областей: лингвистика, материаловедение, физика. Каковы успехи эволюции вне биологии, и как вы видите ее перспективы?

– Это чрезвычайно интересный и правильный вопрос. Действительно, то, что внес в науку, мышление, культуру Дарвин, имеет громадное значение.

Больцман в своих письмах называл Дарвина «великим физиком». Это очень парадоксально, потому что Дарвин очень плохо себя чувствовал, когда видел написанное на бумаге уравнение, но очень правильно, потому что эволюция абстрактна, но она обосновывает нам натуралистическое понимание мира. Она обосновывает, что все, что мы видим, могло произойти естественным путем. Нужно искать пути и механизмы, но принципиальная возможность была показана Дарвиным.

Уже на основе этого понимания развивалась и космология, где представление о начале всего уже не является бредом, а ведь оно было абсолютно бредовым для физиков XIX века. Для них Вселенная была равновесной и вечной. Она даже может быть и вечной, но никак не равновесной.

Так что понятие эволюции проникает всюду. Более того, Дарвин открыл не только это, он еще и показал механизм, которым эта эволюция может идти, механизм естественного отбора. Позднее стало понятно, что это свойство всех систем, обладающих способностью к репликации. И оказалось, что это свойство имеет большое значение, например, в ‘computer science’, действительно в методах химической эволюции и так далее.

 

Из книги «Логика случая»

Согласно гипотезе Красной Королевы, коэволюционирующие системы паразит–хозяин могут поддерживать стабильную эволюционную траекторию, лишь постоянно изменяясь в непрерывной гонке вооружений. Хозяева развивают новые защитные механизмы, и паразиты отвечают, развивая механизмы взлома защиты, а также новые механизмы для атаки, уклоняющиеся от защиты, и так до бесконечности, если рассматривать эволюцию жизни в целом, или до вымирания хозяина либо паразита в каждом конкретном случае. Математическое моделирование происхождения и эволюции репликаторных систем не только неизбежно ведет к возникновению паразитов, но и показывает, что паразиты движут эволюцию механизмов репликации.

Или, пожалуйста, моделирование эволюции культуры! Это несколько противоречивое понятие, но я лично считаю понятие мемов очень важным. Думаю, мы сможем найти и более глубокие аналогии даже с физическим описанием неживой природы.

Однако должен вам и возразить. Тут две стороны. Математика тоже пришла в эволюционную биологию и внесла в нее абсолютно незаменимый принципиальный вклад в виде популяционной генетики, а это многими недооценивается, даже среди специалистов. Рассуждения об эволюции голословны без применения принципов популяционной генетики, которые показывают, какой процесс здесь может охватывать селекция, какой не может, какая мутация будет фиксироваться в популяции, какая не будет, и в какой популяции.

Без конкретного использования этих формализмов или хотя бы принципов любые рассуждения об эволюции – в очень значительной степени пустая болтовня. Можно добиться чего-то на качественном уровне, но немногого, так что математика здесь тоже играет решающую роль.

 

Из книги «Логика случая»

В соответствии с законом Красной Королевы, вирусы никогда далеко не отставали от своих клеточных хозяев (кроме тех, что вымерли). Лучший известный тому пример – эукариотические вирусы с большими геномами, такие как поксвирусы или бакуловирусы: до половины генов у этих вирусов функционируют как устройства взлома защиты, действующие против всех уровней защиты хозяина. Основная стратегия взлома защиты, применяемая этими вирусами, проста и эффективна: вирус «крадет» ген, кодирующий компонент защиты хозяина. После мутирования в вирусном геноме белковый продукт этого гена превращается из эффектора в доминантно-негативный ингибитор соответствующей системы защиты. Более маленькие вирусы не могут позволить себе сравнимый ассортимент генов взлома защиты, но тем не менее несут гены белков-охранников, которые по большей части участвуют в агрессии, например протеазы, расщепляющие белковые факторы, необходимые для трансляции РНК хозяина, но не вирусных РНК. На другом, более фундаментальном уровне знаменательное проявление эффекта Красной Королевы – быстрая антигенная вариация у некоторых вирусов, например вируса гриппа и ВИЧ, которая позволяет этим вирусам обгонять в развитии иммунный ответ хозяина.

 

– То есть эволюция пошла в мир уже вне биологии, в сотрудничестве с математическим ее аппаратом?

– Бесспорно! Еще раз повторю, Дарвин совершил величайший переворот, но настоящая эволюционная биология началась не с него. Она началась с Рональда Фишера, Джона Холдейна и Сьюэла Райта, с создания популяционной генетики.

– А что насчет добиологической эволюции? Может ли и она описываться теми же принципами?

– Вообще, очень трудно говорить о добиологической эволюции – это противоречивая тема, по которой нет четкости. Хорошее это использование понятия или плохое? Я и сам не уверен, откровенно говоря.

Конечно, существует модель возникновения каких-то протометаболических сетей, каких-то устойчивых механизмов реакций до возникновения собственно биологических систем. Мне хочется думать, что собственно биологические системы – это системы с репликаторами. Значит, то, что было до этого, – это добиологическое. Возможна ли там некая репликация этих сетей и реакций? Возможно, это и правда некий аналог эволюции, я не знаю. Я не являюсь настоящим специалистом в этой области.

 

Из книги «Логика случая»

Решающим в изучении происхождения жизни является вопрос о том, как начался цикл Дарвина–Эйгена, то есть как именно была достигнута наименьшая сложность, необходимая для приемлемой репликации. Даже в простейших современных системах, таких как РНК-вирусы, точность репликации в которых составляет всего 10^-3 (то есть в среднем одна ошибка на 1000 нуклеотидов), и вироидах, реплицирующихся с наименьшей известной на сегодня среди всех репликонов точностью (около 10^-2), репликация катализируется сложными белковыми полимеразами. Сами эти полимеразы (репликазы) синтезируются в результате трансляции соответствующих мРНК при посредстве чрезвычайно сложного рибосомного аппарата. Отсюда следует драматический парадокс происхождения жизни: для достижения минимальной начальной сложности, необходимой для того, чтобы биологическая система начала движение по Дарвину– Эйгену, эта система должна обладать гораздо большей начальной сложностью. В рамках обычного эволюционного мышления невозможно даже представить решения этой головоломки, поскольку это мышление относится исключительно к системам, уже находящимся на спирали. Таким образом, решение непременно окажется неординарным.

 

– То есть это некий зазор между эволюцией Вселенной и эволюцией биологической?

– Да. Зазор, безусловно, есть. И к нему применим термин «эволюция». Но тут, понимаете, еще вот какое дело (это есть и в моей книге про логику случая). Проблемы возникновения жизни ведь прямо связаны с проблемами космологии, хотя за это утверждение меня и критикуют. И вот в каком смысле.

Инфляционная космология и понятие Мультивселенной значительно меняют наше представление о вероятности возникновения чего бы то ни было. В бесконечной Мультивселенной с бесконечным количеством вот этих самых индивидуальных пузырьковых вселенных бесконечное число раз возникает любая конфигурация частиц – это теорема, элементарно доказываемая вещь. Таким образом, пусть мы и не привыкли к этим масштабам, но, например, спонтанное возникновение клетки больше не является невозможным.

Другое дело, что мы должны максимально снижать планку, объяснять спонтанным возникновением только то, что нельзя объяснить иначе. Но считаться с вероятностью сугубо случайного возникновения достаточно сложных объектов в этой модели мира необходимо.

– Значит, суждение «о, это маловероятно» больше не уместно?

– В общем-то говоря, да. Высказывание «Х менее вероятно, чем Y» продолжает иметь смысл. И даже высказывание типа «X на много порядков менее вероятно, чем Y». А вот высказывание «Х маловерятно», взятое само по себе, больше не имеет смысла.

– Получается, что теперь неверно и следующее рассуждение: «Раз Х маловероятно, то, скорее всего, его никогда и не было»?

– Смотрите, мы должны уточнить сейчас, что работаем в модели мира, допускающей существование Мультивселенной. Я сейчас не высказываю никаких суждений об истинности этой модели, хотя она является лучшей из существующих. Так вот, если принять эту модель мира, то, я считаю, все наши представления о том, что возможно, а что невозможно, что вероятно, а что нет, меняются.

– А как меняется сама научная среда? Поясню свой вопрос: сегодня большое количество центров работают на высоком уровне и получают важные результаты. И, в принципе, прогресс возможен только тогда, когда есть большое количество центров. Время героев-одиночек прошло, в пустыне не растет одинокий цветок, это большое похоже на куст. Однако система поощрений все еще работает так, чтобы обрезать этот куст максимум до трех голов, что делают в октябре каждый год, а все остальные головы как будто не такие и важные. Ученых это волнует?

– Вы знаете, истина лежит где-то посередине. Ну, конечно, каждый хотел бы получить эту премию. Но не это движет нашей работой. Я ее никогда не получу, но, в общем, я отлично сплю ночью.

– Но все же, метафора про цветок и куст вам кажется уместной?

– Почему же нет? Она нормальна, вполне прилично объясняет. Конечно, всем хочется признания, но глобально это все-таки не очень важно.

– Поверьте, ученые не перестанут работать, если никогда нигде никому не будут давать ни одной премии, если никому не будут давать ни одного патента. Вот минимальная зарплата нужна, а все остальное – весьма вторичные вещи.

– Хорошо. А что важно? Почему вы работаете?

– Как что важно? Важно разбираться в том, как устроена Вселенная. Вот что важно.

Источник:  Интернет-издание N+1